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基于DNA的纳米粒子张力传感器显示T细胞受体将定义的pN力传递至其抗原以增强保真度

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基于DNA的纳米粒子张力传感器显示T细胞受体将定义的pN力传递至其抗原以增强保真度

发布日期:2020-01-15 作者: 点击:

T细胞通过识别细胞表面的特定外源肽来保护人体免受病原体和癌症的侵害。由于抗原识别发生在迁移的T细胞和抗原呈递细胞(APC)之间的连接处,因此很可能会产生细胞力,并通过T细胞受体(TCR)配体键进行传递。在这里,我们开发了一种基于DNA的纳米粒子张力传感器,该传感器在T细胞活化过程中产生TCR配体力的一个分子图。我们发现,TCR力是在空间和时间上精心编排的,需要CD8共受体和粘附分子的参与。TCR力的损失或减弱会导致抗原区分力减弱,这表明T细胞利用力学来优化对配体的反应特异性。

当T细胞受体(TCR)在抗原呈递细胞(APC)的表面遇到其抗原配体,即主要的组织相容性复合物(pMHC)时,就会触发T细胞。由于T细胞具有高度的迁移能力,并且抗原识别发生在T细胞与APC物理接触的膜间连接处,因此,长期存在的问题是T细胞是否将确定的力传递给它们的TCR复合物,以及化学机械耦合是否会影响免疫功能。在这里,我们开发了基于DNA的金纳米颗粒张力传感器,据我们所知,在T细胞活化过程中提供了各个TCR-pMHC复合物的第一个pN张力图。我们显示,幼稚的T细胞利用细胞骨架耦合在配体结合和钙信号传导的几秒钟内将12-19 pN的力传递到其TCR。

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CD8共受体结合和淋巴细胞特异性激酶信号传导是抗原介导的细胞扩散和产生力所必需的。淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)介导的黏附通过将其大小增强至> 19 pN的值来调节TCR-pMHC张力,并在空间上重组TCR力向突触的位置,该区域位于迁移T细胞的后缘,因此证明了TCR和LFA-1受体信号传导之间的化学机械串扰。当使用机械不稳定的DNA束缚剂将TCR力化学消除或物理“过滤”到低于约12 pN的水平时,T细胞对抗原激动剂表现出减弱且特异性低的反应。因此,T细胞活化是适应性免疫的关键步骤,可防御病原体和癌症(1)。

在激活过程中,T细胞受体(TCR)识别并结合其配体,即抗原肽-主要组织相容性复合物(pMHC),在抗原呈递细胞(APC)的表面表达。由于T细胞不断移动并在APC的表面进行扫描以寻找抗原的证据,并且TCR-配体结合发生在两个细胞之间的连接处,因此TCR在正常T细胞功能期间可能会受到机械力。因此,该领域的重要问题涉及TCR-pMHC复合体在T细胞活化过程中是否经历了确定的作用力,以及这些作用力是否影响免疫功能。


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